导语：严重肝病是由于各种原因所致的肝功能严重障碍,慢性发病者有一些是患有病毒性的肝炎,如HBV或HCV相关肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、各种先天性肝脏代谢疾病(如肝豆状核变性等）,急性发病者有病毒性肝炎、毒物性肝损伤、药物性肝损伤、妊娠急性脂肪肝等。
在我国，严重肝病主要由慢性乙型病毒性肝炎所致肝硬化/肝衰竭引起,但近年酒精性肝病等有上升趋势。现就非病毒性严重肝病，尤其是酒精性肝病为例的病因治疗研究新进展及新认识进行阐述。
01严重肝病患者病情发展迅速，病症危及生命，应及时治疗
严重肝病由于肝功能严重受损,会以较快速度蔓延发展病情，治疗不及时的话,可能会因并发肝性脑病、上消化道大出血及严重继发感染等而死亡。因此，在临床诊断中，严重肝病的患者，应进行积极配合全身的治疗,并且医生要针对并发症进行合理治疗策划，一切遵循生命第一的原则。同时，本着治疗求本的原则,亦应重视病因治疗。
02在非病毒类肝病中，酒精性肝病(ALD)比较常见，和常饮酒人群的这些因素有关
对于严重酗酒的人，可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝衰竭。ALD患者的年病死率较高,高于丙型肝炎患者。这些常饮酒的人群的发病原因，主要和这些因素有关：
1、酒精摄入量
酒精摄入量是ALD发生的最重要的危险因素。关于酒精的摄入量,目前尚有争议。由酒精所致肝病风险的荟沁分析显示,中等程度的酒精摄入(25g/d)会很明显的提高肝硬化的发病概率,且随着酒精摄入量的增加,其相对危险性也增加。
2、饮酒的种类和方式
已证实红酒饮用者ALD的发病风险要低于其他类型的饮酒者。当人空着肚子饮酒或者将多种类型的酒缠在一起饮用、过于频繁地饮酒也是会增加ALD的发病风险。此外，在一定时间内饮酒太多太急，或者是在4~6周内饮酒太多太频繁，同样也是增加ALD发病风险的决定性因素。
3、营养状况
ALD的死亡率与营养不良的程度有关。维生素缺乏，如维生素A或维生素E减少，也有可能加重肝病。假如饮食更多的是富含多不饱和脂肪酸，不仅可以促进产生ALD，而且饱和脂肪酸还可以保护ALD。所以，这也是为什么肥胖或超重会增加ALD进展的风险。
4、性别及年龄因素
与男性相比，女性对酒精的易感性和风险更高，较低的剂量和较短的饮酒时间可能导致较重的ALD，这归因于女性酒精的体积分布较低，即单位酒精摄入量可以使女性血液中的酒精浓度较高。研究发现，在大多数的女性群体中，体内乙醛脱氢酶(ALDH)和乙醇脱氢酶(ADH)活性相比于男性，会更加低一些。此外，还有另一种可能的机制是雌激素可以增加肠粘膜对内毒素的通透性，从而增加肿瘤坏死因子TNF-α等细胞因子诱导的肝损伤。
5、遗传因素及基因多态性
同卵双生子同患ALD的概率是异卵双生子的3倍。目前已发现，ADH、ALDH及细胞色素PEI(CYP2EI)等酒精代谢酶系统基因表达的差异与ALD的发病密切相关,汉族人群的ADH2、ADH3和ALDH2等的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家,也许正因为这个原因，在中国嗜酒人群和ALD的患病率相比于一些西方国家会更低一些。
6、并发症
酒精与肝炎病毒、HIV等有协同效应,假如本来就肝炎病毒感染，在这种状况下饮酒，又或者是在ALD的情况上并发HBV/HCV感染,都是有可能推动肝病的病情发生与发展。据报道,此种加速和加重涉及炎症、纤维化及癌变,甚至超过了HBV/HCV合并感染。
03非病毒类肝病治疗手段发展迅速，有两种疗法前景较好，分别是药物治疗和细胞移植治疗
1、药物治疗
包括促进铜排泄的整合剂如青霉胺、曲恩汀、二疏丙醇、二颈丁二酸钠、四硫钼酸铵等;抑制铜吸收药物如锌制剂等。目前国内外均有报道整合剂与锌制剂联合用药可减少整合剂的用量,且联合用药疗效明显。
然而,有学者认为,治疗WD的药物有很多的不良反应，尤其是有些药物相互作用，在联合应用过程中各种不良反应相互叠加和影响,从而限制联合给药的种类和数量。因此,根据药理作用特点、不同患者的病理基础及不同治疗阶段的病理变化可采用错时给药或交替联合给药,可避免不良反应的叠加加重组织脏器的损伤,且可取得较好的临床疗效。
对于WD患者,如能早期发现及时治疗,防止脏器功能衰竭,多数患者可延长生命。WD患者进展到肝硬化失代偿期或急性肝衰竭时多需要进行肝移植,因WD的遗传缺陷主要发生在肝脏,所以肝移植是终末期患者最为有效的治疗手段,但对已发生不可逆性神经损伤者则难以全面康复。
2、细胞移植治疗
随着干细胞技术的发展，细胞移植治疗WD越来越受到重视。目前研究证明，人肝细胞移植确实可以改善肝功能，促进胆汁铜排泄。但细胞移植毕竟需要一定数量的移植细胞，移植的细胞由于细胞免疫排斥难以长期存活，目前真正运用在临床上十分困难，无法全面开展，需要进一步的临床研究。
值得一提的是,WD为单基因遗传病,基因及细胞治疗是最可能从根本治愈本病,最具前景的治疗途径。
目前,国内外的基础研究主要是以质粒、腺病毒、慢病毒等为载体介导基因矫正治疗,且基因治疗WD还处在动物实验阶段,尚未进行人的临床研究。虽然基因治疗是最理想根治人类遗传性疾病的方法,但是在基因治疗方面还有许多问题尚未解决,基因治疗的长期有效性及安全性都还需深入研究。
结语：综上所述,对于严重肝病,在临床上应强调早期诊断和治疗,综合性治疗计划应基于不同的病因。病因治疗重要性很大,应突出安全性和有效性,同时积极预防多种并发症。为此,临床专家应根据本国及本地区的具体情况,灵活运用,采取有效治疗措施,争取提高严重肝病患者的存活率。