摘要：缺血性脑卒中是威胁中国居民健康的主要疾病。神经细胞缺血易导致严重损伤，及时、有效地对闭塞动脉进行治疗十分必要。近几十年里，缺血性脑卒中的临床诊治研究不断取得进展。本文主要综述缺血性脑卒中的急性期治疗，以期为临床治疗提供参考。
关键词：缺血性脑卒中；急性期治疗；静脉内溶栓；血管内治疗
以下内容为节选
脑卒中是目前导致我国居民死亡的第一大疾病。缺血性脑卒中约占各种脑卒中病例的80%[1]，具有高致死率、高致残率、高复发率的特点，给全世界带来了巨大的负担。目前，全球发达国家的缺血性脑卒中发病率正逐年下降，而我国仍然呈上升趋势[2]，防治任务十分艰巨。脑部神经细胞对缺血、缺氧高度不耐受，急性期迅速有效的干预是改善缺血性脑卒中患者预后的关键环节。本文综述缺血性脑卒中急性期临床治疗的主要研究进展。
一、静脉溶栓尿激酶、链激酶是较早被尝试用于缺血性脑卒中急性期治疗的药物[3-4]。尿激酶由人尿液中提取，链激酶由链球菌分泌，它们均对纤维蛋白缺乏特异性，除了能活化纤溶酶原形成纤溶酶以外，还能降解凝血因子及纤维蛋白原，因此用于溶栓治疗时有较高的出血风险。
年，美国国立神经病和脑卒中研究所(NINDS)采用对纤维蛋白有较高特异性的重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)进行静脉溶栓，至此，3h内rt-PA静脉溶栓成为一种切实有效的缺血性脑卒中治疗手段[5]；随后的欧洲协作急性脑卒中研究(ECASS)-Ⅲ将时间窗延长到了4.5h，但时间窗以外的静脉溶栓仍面临严重的脑出血风险[6]。rt-PA的半衰期只有3～5min，需要持续静脉滴注给药，且对于大血管急性闭塞导致的脑卒中，rt-PA静脉溶栓后血管再通率不超过25%[7]。因此，寻找治疗时间窗更宽、使用方法更为简便(例如静脉推注)、血管再通率更高的药物成为追求的目标。
新的溶栓药物替奈普酶为基因重组产品，而去氨普酶来自于吸血蝙蝠唾液，与rt-PA相比均具有更高的纤维蛋白特异性及更长的半衰期；然而，上述药物疗效是否优于rt-PA均有待更多临床研究证实[8]。
二、血管内治疗相对于静脉溶栓治疗，血管内治疗能直接在血栓局部进行干预，理论上能更加快速、有效地开通闭塞血管。
在取栓装置出现以前，采用动脉内溶栓以期在局部对血栓进行干预。重组尿激酶原在急性脑血栓栓塞中的应用研究(PROACT)-Ⅱ已证明，动脉内局部灌注尿激酶原具有较高的血管再通率，但颅内出血风险也随之增高[9]。机械取栓依靠局部机械力清除血栓，理论上能避免药物对凝血功能的影响从而降低出血风险。
年《TheNewEnglandJournalofMedicine》连续发表了5项临床研究[10-14]，结果提示，与单纯静脉溶栓相比，静脉溶栓基础上的机械取栓能显著提高血管再通率，同时患者90d改良Rankin量表(mRS)0～2分的比例显著增加(即患者恢复到具有基本独立生活能力的概率大大增加)，而出血风险甚至有下降的趋势，从而证明取栓治疗对于前循环大动脉闭塞导致的缺血性脑卒中的有效性与安全性。因此，血管内治疗被认为是继rt-PA静脉溶栓后缺血性脑卒中治疗领域的第二次突破。
三、急性期二级预防缺血性脑卒中患者入院后的另一项主要任务是针对不同病因制定不同的二级预防方案。除了控制脑卒中危险因素以外，对于大动脉粥样硬化、狭窄导致的缺血性脑卒中，抗血小板药物是防治狭窄部位局部形成血栓的主要药物。
氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危人群(CHANCE)研究表明在小卒中/短暂性脑缺血发作发生后联合使用阿司匹林和氯吡格雷治疗3周，与单独应用阿司匹林相比较，前者能显著降低90d内脑卒中复发率[20]。
一项国际多中心、随机、对照研究并未能证实抗血小板新药替格瑞洛在缺血性脑卒中二级预防中的疗效较阿司匹林更优[21]。早期使用他汀类药物能够改善缺血性脑卒中血管再通患者的预后而不增加出血风险，这可能和他汀类药物能够减轻再灌注损伤有关[22]。对于非瓣膜病心房颤动导致的心源性脑卒中，口服抗凝药物维生素K拮抗剂(主要是华法林)能把脑卒中风险降低2/3。
应用华法林期间要求患者定期监测国际标准化比值(INR)并控制在2～3范围内以达到预防栓塞的目的，并把出血风险控制在较低水平。直接口服抗凝药(DOAC)包括直接凝血酶抑制剂如达比加群酯和直接Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班等，不需要监测凝血指标，使用相对简单。DOAC和华法林相比起效快，半衰期短，而且预防非瓣膜病心房颤动患者的缺血性脑卒中效果更好，颅内出血风险更低；尽管可能增加患者的消化道出血风险，但总体来说安全性更高。达比加群酯的特异性拮抗剂已经上市[23]，其是一种人单克隆抗体，可以与游离的或凝血酶结合状态的达比加群酯相结合，形成几乎不可逆的复合物，从而逆转达比加群酯的抗凝作用。特异性拮抗剂的出现使DOAC变得更加安全，在特殊情况下(例如需要紧急手术、外伤等)可迅速逆转药物的抗凝血作用减少失血。
尽管，口服抗凝药物能大幅度降低脑卒中的复发率(达2/3以上)，但只有约50%的患者接受口服抗凝药物治疗[24]。
来自美国的大样本荟萃分析显示，非瓣膜病心房颤动导致缺血性脑卒中的老年患者中超过40%的患者出院时未接受口服抗凝药物治疗；而接受口服抗凝药物治疗的患者1年后的生存率远高于未接受抗凝药物治疗的患者[25]。提高对目标人群的处方率对于降低脑卒中复发具有重要意义。对于缺血性脑卒中后的抗凝药物启动时间尚无统一标准；普遍的做法是对于大面积脑梗死，应该适当推迟启动时间以降低出血转化风险。
四、脑卒中中心与急救运转系统脑卒中的治疗时间窗有限，这就要求尽可能在第一时间发现并识别脑卒中患者，急救系统尽快把脑卒中患者转运到最近的脑卒中中心。因此，建立区域化的脑卒中救治网络具有重要意义。
网络内初级脑卒中中心应提供平扫电子计算机断层扫描(CT)检查以及静脉溶栓治疗，高级脑卒中中心则能提供包括磁共振成像、CT血管成像及数字减影血管造影在内的更全面的神经影像检查，配备正规培训过的神经血管介入医生、脑卒中医生、神经外科医生、神经内科医生及神经重症监护医生[26]。移动CT的应用使患者能在救护车上接受初步影像评估，而远程医疗会诊系统则能使专科医生随时可以指导急救医生在转运前即开始实施rt-PA静脉溶栓[27]。
结语：
缺血性脑卒中的治疗方法在近二十余年不断取得重大突破，患者预后亦得到显著改善，尤其是血管内治疗的疗效得到证实具有划时代的意义。
然而，缺血性脑卒中的治疗是一个需要多学科合作的系统工程，包括院前急救、急诊科、危重病科、影像科、神经内科、神经外科及神经介入科等多部门的高度配合。更有效的溶栓药物、神经血管介入器械及其相关材料的进步、院前急救系统和院内流程的改善均有助于推动脑卒中治疗继续发展。科普宣传可以使更多民众掌握快速识别脑卒中的简单技能，提高脑卒中患者接受溶栓或血管内治疗的比例。
缺血性脑卒中治疗手段的飞跃也对专科医生的培训内容提出了全新的要求，*策制定者应推动培养更多的神经血管介入医生以适应缺血性脑卒中治疗进展的需要。
缺血性脑卒中治疗的研究进展
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汤建*
(上海交通医院神经内科，上海)
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