背景：传统的药物治疗和手术治疗成骨不全有诸多局限性，近年来越来越多的科学家尝试用问充质干细胞移植治疗成骨不全。成骨不全是一种以骨密度降低、骨畸形、骨骼脆性增加和反复骨折为主要临床表现的全身性结缔组织疾病，90％以上的患者呈常染色体显性遗传。目前，临床主要采用药物治疗、外科手术治疗等方法，但存在疗程较长、治愈率较低、患者痛苦等诸多局限性。近年来，干细胞技术的不断发展，为成骨不全的治疗带来了新的希望。间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)是一种成体干细胞，在细胞移植治疗领域应用广泛。文章就MSCs研究进展及其移植治疗成骨不全的现状进行综述。
目的：旨在通过问充质干细胞治疗成骨不全进展的总结，指导动物实验，以促进其临床应用。
结果与讨论：
间充质干细胞可以通过直接分化为功能细胞和旁分泌作用治疗成骨不全带来的骨缺损，其低免疫原性和免疫调节作用可保证移植治疗的安全性。间充质干细胞可以从根本上治疗成骨不全，并且能避免药物治疗的不良反应，具有广阔应用前景。尽管目前尚缺乏系统的间充质干细胞治疗成骨不全的有效性和安全性标准，但间充质干细胞移植治疗可以规避传统药物和手术治疗的局限性，期待更多相关研究使之趋于成熟和完善，推动间充质干细胞治疗成骨不全向临床应用转化，真正使患者受益。
1成骨不全概述
成骨不全又称脆骨症，发病率为1／—1／。作为一种全身性结缔组织疾病，成骨不全主要累及骨骼系统，使骨骼脆性增加，反复骨折，骨关节进行性畸形，同时也可累及眼、耳、皮肤、牙齿等，出现蓝巩膜、耳聋、皮肤异常以及牙本质发育不全等临床症状。临床约90％的成骨不全患者由编码I型胶原蛋白的COLlAl，COL似2基因突变所致，主要呈常染色体显性遗传。基于临床和影像学特征，年Sillence等州将成骨不全分为I-IV型，随着新的表型和致病基因的陆续发现，后续研究者又在此基础上将成骨不全扩充至XVI型，但Sillence分型依然是目前临床应用最广的分型方法例。其中，I型(轻型)成骨不全仅与胶原的数量减少相关，II型(致死型，先天型)成骨不全患者常于宫内死亡或在出生后短期内死亡、Ⅲ型（重型）和Ⅳ型(中型)均存在不同程度的胶原结构改犁”。
2成骨不全的传统治疗方法
目前，临床上针对成骨不全主要有药物治疗和外科手术治疗等方法。成骨不全的药物治疗中，双膦酸盐类是目前临床治疗成骨不全最有效的药物，可以提高骨密度、降低骨折发生风险、减轻骨痛、增强肌力、改善生活质量，但不同种类双膦酸盐的用药剂量不同，对成骨不全患者的疗效也不同，仍有待进一步研究，且长期使用会出现颌骨坏死、食管癌、严重肌肉骨骼痛和肾功能衰竭等严重不良反应。除双膦酸盐类之外，还有一些药物研究主要以抑制破骨和调节成骨合成代谢为主，包括生长激素、甲状旁腺激素、骨硬化蛋白抗体等。生长激素可直接作用于成骨细胞，促进I型胶原的合成和长骨的生长发育，但同时增加骨转换率，使成骨不全患者存在畸形加重的风险。甲状旁腺激素可调节哺乳动物钙磷代谢，激活休眠的骨内膜细胞并促进其分化为成骨细胞，使成骨细胞的数目显著增加，进而增加骨形成率，提高患者骨量和骨密度，但能否作为成骨不全的一线用药仍需进一步研究。骨硬化蛋白抗体可以靶向抑制骨硬化蛋白，促进骨形成，提高骨型，被广泛用于骨质疏松症的研究，治疗胶原蛋白翻译后修饰缺陷引起的成骨不全效果显著，但仍处于动物实验阶段，临床治疗成骨不全的研究未见报道。
3MSCs治疗成骨不全的研究现状
MSCs移植在成骨不全的实验性治疗中已取得部分进展。Jones等通过上调MSCs表面CXCR4的表达，调节CXCR4．SDFl信号通路，增加MSCs的迁移能力，促进MSCs向损伤组织迁移，可以提高成骨不全鼠的治愈率；同时，MSCs移植可在成骨不全鼠中定向分化为成骨细胞，表达成骨细胞的特异性蛋白，合成I型胶原并形成新骨，显著改善小鼠长骨的韧性和强度等力学特性，为MSCs移植治疗成骨不全提供了理论支持。Vanleene{[从分子水平揭示了MSCs治疗成骨不全的机制，结果表明移植到成骨不全小鼠体内的MSCs可分化为成熟的成骨细胞，后者合成I型胶原，同时可以减少骨组织中羟脯氨酸的含量，使骨基质中羟基磷灰石的晶体结构发生改变，增加骨基质的硬度，降低骨骼脆性，从而减少治疗后骨折的发生率。
展望
近年来，传统的药物和手术治疗可以使成骨不全患者减轻痛苦，一定程度地恢复其生活自理能力，提高患者的生活质量，但仍存在一定的局限性，从远期疗效和经济成本的角度考虑，干细胞疗法将是未来成骨不全治疗的主要趋势。MSCs因具有取材方便、形态学稳定、分化能力强、安全性高且不受伦理制约等优势，在移植治疗中突显潜能。同时，MSCs可通过直接分化为功能细胞和旁分泌作用治疗成骨不全带来的骨缺损，其低免疫原性和免疫调节作用可保证移植治疗的安全性。此外，MSCs易于被基因修饰，与基因治疗联合也有望成为未来成骨不全治疗的研究热点。然而，目前尚缺乏系统的MSCs治疗成骨不全的有效性和安全性标准，期待更多相关研究使之趋于成熟和完善，推动MSCs治疗成骨不全向临床应用转化，真正使患者受益。
来源：魏盼盼｜图文
老师：陈德富
编辑：马子龙
本公号长期征收稿件
指导教师：陈德富
南开大学生命科学学院教授、博士生导师
首届“谈家桢遗传教育奖”获得者（）
南开大学遗传学和细胞生物学系主任
南开大学分子遗传学实验室PI
南开大学本科生《遗传学》和《普通生物学》课程负责人
南开大学研究生《现代细胞工程技术》和《分子生物学实验》课程负责人
天津市科学技术协会委员
天津市生命科学学会联合体主席团成员、学术咨询顾问委员会委员
中国遗传学会理事、科普专业委员会委员
天津市遗传学会理事长、支部书记
《遗传》杂志优秀编委（）
主办单位：陈德富实验室承办单位：生物工程班
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