阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是老年期痴呆中最常见的类型。目前，AD发病率逐年上升，预计年全球患者将达到万，年将达到1.亿。在我国，大样本统计显示，年龄大于65岁者AD患病率为4-6%；而AD的前期阶段，称之为轻度认知障碍（Mildcognitiveimpairment,MCI）,其患病率高达20%左右。AD的病理表现主要为，脑内广泛存在由胞外β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的斑块和过度磷酸化的TAU蛋白在胞内形成的神经原纤维缠结。研究表明，在痴呆临床症状出现数年前，脑内已经产生了b-淀粉样蛋白及TAU蛋白的沉积。然而，上述生物标志物的检测需要通过正电子发射断层扫描或腰椎穿刺获取脑脊液进行生化检测。当患者认知功能障碍尚十分轻微时，能够接受放射性或侵入性检测的人群并不多。因此，除进行临床症状评估以外，探寻新的非创伤性的检测手段已成为当务之急。
近年来的研究表明，肠道菌群通过多种途径参与AD的发生和发展。在动物实验中，AD模型小鼠具有不同的肠道细菌组成。接受来自AD小鼠来源的肠道细菌后，小鼠大脑中出现更多的β-淀粉样斑块（AD标志物）。然而，实验室研究成果是否能用于临床AD的诊断，尤其是早期诊断症状轻微的MCI，尚无明确证据。
陈生弟教授团队历时2年余，在前期建立的疾病样本库和数据库的基础上，经过临床数据筛选、血及粪便样本质控分类、微生物集群检测和验证，完成了AD、MCI和正常对照老年志愿者的肠道菌群对比分析
研究团队招募了AD、MCI患者和健康对照者三组人群，进行影像学评估，并采集所有入选患者的新鲜粪便，标化并定量菌属多样性和差异性，并进行组间比较。同时，将差异菌属的序列计数与临床特征(认知量表得分，海马萎缩程度，疾病病程，ApoE基因型)等进行分析。
该研究发现，AD患者粪便微生物菌群的多样性显著低于正常对照，但与MCI患者相似。相较于健康对照组，AD患者的肠道菌群中，在属水平上，有11个菌属(Parabacteroides,Alistipes,Bacteroides,Alloprevotella,Haemophilus,Paraprevotella,Succinivibrio,Sutterella,Prevotella,Barnesiella,Butyricimonas)丰度降低，7个菌属(Lactobacillus，Akkermansia，Dorea，Bifidobacterium，Streptococcus，Acinetobacter，Blautia)丰度增高(图一)。而控制年龄，性别，BMI和便秘等混杂因素后，AD及MCI患者6个菌属的丰度增加，5个菌属的丰度减少。
图一：AD患者与健康对照之间的肠道菌群差异
定量PCR进一步证实，MCI患者肠道微生物菌群与AD患者存在相似改变，肠杆菌属和乳酸菌属增加，拟杆菌属减少（图二）。
图二：qPCR比较AD、MCI、健康对照三种菌属含量
研究团队进一步发现，肠道中菌属Akkermansia与海马萎缩呈正相关，同样乳酸菌属丰度与AD标志物淀粉样蛋白沉积水平也呈正相关。菌属Fusicatenibacter,Blautia和Dorea的增加则预示更差的认知水平。此外，根据AD患者肠道微生物数据可建立诊断模型，用于判断MCI患者的临床诊断，其敏感性为93%，分类错误率仅6.3%。
该研究从临床角度证实，肠道菌群确实参与人类AD的早期发病过程。陈生弟教授指出，在AD前的MCI阶段，肠道微生物菌群已发生与AD阶段相似的改变。能够为MCI的早期诊断和干预提供重要的证据和可测量指标；另一方面也有助于相关科研工作者进一步研究脑-肠轴机制，寻找此类神经变性病可干预的治疗靶点。
陈生弟教授长期以来认真勤勉、求真求实的治学态度影响着课题组内每一位研究生，他耐心、负责的行医精神以及渊博的专业知识也为我们这些即将踏上行医之路的年轻人树立了强大的榜样。
相关研究成果：
BinyinLi,YixiHe,JianfangMa,PeiHuang,JuanjuanDu,LiCao,YanWang,QinXiao,HuidongTang,ShengdiChen.MildcognitiveimpairmenthassimilaralterationsasAlzheimer’sdiseaseingutmicrobiota.Alzheimer’sDementia.doi:10.[Epubaheadofprint](IF:14.)
作者丨级八年一贯制研究生何一茜
编辑丨陈彤彤
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