年“诺奖周”正式开跑。北京时间10月7日17时30分，在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院，诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼宣布，将年诺贝尔生理学或医学奖授予美国癌症学家威廉·凯林、英国医学家彼得·拉特克利夫和美国医学家格雷格·塞门扎，以表彰他们发现细胞如何感知和适应氧气供应。
在这个星球上，氧气让生命成为了可能。从植物到动物，氧气伴随着它们的每一次呼吸、代谢、生长以及死亡。当我们攀爬高峰时，会感到呼吸加快，胸闷气短。在这一生理变化中，氧气起着至关重要的作用。但对于人体细胞如何适应氧气浓度变化一直是人类医学的盲区，而今年的诺奖得主就为我们揭示了这个神秘过程。
氧气调节：氧感知通路氧感知通路是指当氧水平低（低氧）时，HIF-1α被保护免于降解，积聚在细胞核中，与ARNT及低氧调节基因中的特定DNA序列（HRE）结合（1）。在正常的氧气水平下，HIF-1α被蛋白酶体迅速降解（2）。氧气通过向HIF-1α添加羟基（OH）来调节降解过程（3）。随后，VHL蛋白可以识别HIF-1α并与之形成复合物，从而导致其以氧依赖性方式降解（4）。
图氧感知通路
氧感知通路在生理学中的新陈代谢、免疫反应和适应运动等都具有极其重要等作用。此外，许多病理过程也会受到影响，如在贫血、癌症、中风、感染和心脏病等疾病中也发挥着重要的作用。目前，氧感知通路中的重要因子HIF-1α在贫血和癌症治疗中已经在临床上应用。那么HIF-1α在缺血性脑卒中的治疗中扮演着怎样的角色呢？
图氧感知通路在生理学和病理学上的影响
HIF-1α因子的作用机制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是低氧应答状态中重要的转录因子，参与机体的病理生理过程，在脑卒中过程中通过多种机制发挥着重要的保护神经作用；无论是在全脑缺血或者局灶性脑缺血，脑组织中都发现有HIF-1α的激活；缺血造成的缺氧可以使脑梗塞缺血半暗区HIF-1α表达增强。
图HIF-1α在血管新生中的作用通路
HIF-1α可以诱导糖酵解相关酶类基因的表达，促进无氧代谢；上调血管内皮生长因子的表达。有研究显示，HIF-1α对缺血性脑卒中的严重程度和预后有重要影响，如果在脑梗死发生的一定时间内，通过一系列干预措施人为调控HIF-1α的表达，有可能挽救缺血半暗带区可逆性损伤的神经细胞，从而促进神经功能恢复、减轻脑组织损伤，改善缺血性脑卒中患者的预后。另外，本研究结果亦提示，监测缺血性脑卒中患者血浆HIF-1α的浓度，可作为判断缺血性脑卒中严重程度、评价神经功能恢复情况、评估疾病预后的新参考指标。[1]
恩于研究，普于社会十年前，医院团队已经开始研究恩必普通过HIF-1α通路在缺血性脑卒中达到治疗的作用。年先后发表在BrainResearch上的两篇研究发现恩必普治疗缺血性脑卒中通过上调VEGF和HIF-1α的表达，促进血管生成，减少氧化/硝化应激、保护线粒体，挽救脑组织[2][3]。年曾进胜教授团队进一步证实恩必普保护脑微血管内皮细胞免受缺氧缺糖损伤是通过上调HIF-1α的表达完成的，再次进行研究，并将结果发表至NeuralRegenerationResearch杂志。[4]以下是实验介绍：
发表在BrainResearch上的《Enhancedangiogenesiswithdl-3n-butylphthalidetreatmentafterfocalcerebralischemiainRHRSP》研究发现恩必普治疗缺血性脑卒中后24小时内，可以通过上调VEGF和HIF-1α的表达，促进血管生成，挽救脑组织。此研究采用肾血管性高血压大鼠（RHRSP）作为模拟人高血压的高血压模型。研究发现，对大鼠进行MCAO后早期应用恩必普可显著增加CD31阳性血管的数量，增强VEGF和HIF-1α的表达，并可改善神经功能恢复，减少脑梗死。神经行为学评价显示，MCAO后12或24小时早期给予恩必普可促进神经功能恢复。恩必普治疗越早开始，神经功能恢复越快。在功能改善的同时，恩必普的早期治疗减少了梗死体积。[2]
图HIF-1α在MCAO后梗死周围的表达，NBP上调了HIF-1α的表达
另外一篇发表在BrainResearch的《dl-3n-butylphthalideprotectsendothelialcellsagainstoxidativelnitrosativestress,mitochondrialdamageandsubsequentcelldeathafteroxygenglucosedeprivationinvitro》研究发现NBP能够增强氧糖剥夺诱导后HIF-1α表达，从而对内皮细胞的氧化/硝化应激、线粒体损伤和细胞死亡具有保护作用。[3]
图恩必普增强了OGD诱导的HIF-1α的表达
年医院曾进胜教授团队发表在NeuralRegenerationResearch上的《Hypoxiainduciblefactor-1alphamediatesprotectionofDL-3-n-butylphthalideinbrainmicrovascularendothelialcellsagainstoxygenglucosedeprivation-inducedinjury》为证实恩必普保护脑微血管内皮细胞免受缺氧缺糖损伤这一功能是通过上调HIF-1α的表达完成的，使用基因敲除术进行试验后，发现恩必普对OGD后正常BMECS有保护作用，但对OGD暴露的HIF-1α基因敲除BMECS无保护作用。证实了恩必普可通过HIF-1α途径上调Bcl-2表达，下调Caspase-3表达，从而保护脑微血管内皮细胞免受缺氧缺糖损伤。研究还发现恩必普虽然对正常BMECS中HIF-1α蛋白的表达无明显影响，但进一步上调了OGD后BMECS中HIF-1α蛋白的表达。[4]
图（a）经恩必普（μM）预处理1h后，对HIF-1α基因敲除的BMECS和BMECS进行2小时OGD和24小时再灌注。流式细胞仪检测细胞凋亡。
图（b）柱状图显示恩必普对正常BMECS有保护作用，但对OGD暴露的HIF-1α基因敲除BMECS无保护作用。正常是指非HIF-1α基因敲除。aP0.05，与正常+OGD组比较；bP0.05，与正常+OGD+NBP组比较（卡方检验）。
恩必普对HIF-1α敲除的缺氧葡萄糖剥夺（OGD）脑微血管内皮细胞（BMECS）无保护作用。且研究表明，恩必普可能通过调节HIF-1α的表达，减少神经细胞变性，促进缺血半暗带区血管再生起到保护神经的作用。[5]另有研究证实，恩必普可以促进内皮细胞在缺氧缺糖条件下HIF-1α的表达，从而引起下游VEGF的表达增多，最终保护内皮细胞免受缺氧缺糖损伤。[6]亦有研究证实，恩必普对内皮生长因子和HIF－1α表达具有上调作用，对大动脉狭窄血管有效建立侧支循环，延缓或终止卒中终点事件的发生。[7]
恩必普作为我国神经系统的第一个国家I类新药，其疗效和安全性已被多个随机对照试验及系统评价所证实。医院牵头的恩必普注射液Ⅲ期临床研究显示：第一时间使用恩必普注射液14天，恢复期序贯使用恩必普软胶囊至90天，能够显著减少患者的残障。基于恩必普良好的临床效果，自年上市以来已受到多项共识、指南及规范的推荐，年已被《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南()》、《中国脑卒中合理用药规范》、《中国脑血管病临床管理指南》列为推荐用药。目前国内外对于恩必普研究的文献已达余篇，基于先前其所做的关于HIF-1α的大量研究，恩必普后期将进行新的关于HIF-1α的探索，为人类治疗缺血性脑卒中提供更优的选择。
诺贝尔生理学或医学奖奖章正面为诺贝尔的半身侧面像,右边为诺贝尔的生卒年,左下角有作者签名。奖章背面图案是古希腊神话中的健康女神许癸厄亚从岩石中收集泉水为生病的少女解渴，“献给令全人类获得裨益者”是诺贝尔奖的宗旨。
图诺贝尔生理学奖章
目前我国每年有上百万的脑卒中患者使用恩必普，惠及我国百万脑卒中患者及家庭；肩负着我国创新药物探索历史重任的恩必普，已在“十三五”期间开展七项研究，并在疾病领域有序地开展更多高质量的研究，为将来中国原创新药的临床研究提供方法；恩必普作为民族原创药物，得到了国内乃至世界的神经病学专家的