活性氧物种（ROS）在细胞代谢的许多方面都起着至关重要的作用，由于其本身具有很高的反应活性，必须利用多种酶和抗氧化剂通过生物清除机制对它们进行严格调节。由于O2代谢增强，金属离子含量高和抗氧化能力不足，大脑中会产生大量ROS。神经元特别容易受到氧化应激的影响，因而ROS被认为与阿尔茨海默病（AD），帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症中的神经退化有关。临床上通过天然的抗氧化剂来防止氧化损伤的努力是失败的，这表明仅降低氧化应激来治疗AD是不够的，需要更复杂的解决方案。一种潜在的策略是设计可同时与ROS，淀粉样β（Aβ）和金属离子结合的试剂，以调节氧化应激，影响淀粉样蛋白级联并控制金属离子的利用率。基于类似的考虑，多功能分子通过结构出发或者机理出发的方法被发展出来。这类分子考虑了靶标识别，氧化还原特性和对致病因子的的化学反应性之间的联系。
在本篇文章中，作者假设带有路易斯碱性官能团（例如羟基，胺和羧酸盐）的氧化还原活性芳族化合物可能与不含金属和与金属结合的Aβ物种发生足够强烈的相互作用，从而对其聚集行为产生显着影响。原则上Aβ可能为小分子提供许多相互作用点，使得其可能调节甚至破坏蛋白聚集，但是到目前为止，仅有非常有限的简单致密的芳香化合物被报道是有效的。作者通过调节苯基，亚苯基或吡啶基部分的电子分布选择了两组致密的芳香族分子（1-4相对富电子,5-10相对缺电子），以测试它们对AD多种致病因素的反应性。他们通过相关的生物化学和生物物理研究表明，小分子1-4对自由基，不结合金属的Aβ和结合金属（二价锌或铜）的Aβ具有着氧化还原依赖的多重反应性。进一步的光谱和质谱结果暗示了它们对无金属Aβ和金属Aβ的调节作用所涉及的机理：共价加合物形成和肽氧化。作为具有合适生物适用性（低细胞*性，中等代谢稳定性和潜在的BBB渗透性）的最有前途的候选分子1在体内实验中被发现能够显著减少脑和海马Aβ沉积物，并在5×FAD转基因小鼠的认知功能上产生统计学上的显著改善。综上，作者的研究表明小分子的氧化还原特性以及芳香族骨架是设计针对AD中致病因素具有多重反应性的小分子化合物时要考虑的关键参数，这有助于寻找有效的化学试剂来对抗包括AD在内的神经退行性疾病。本文作者：CYa
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