小卒卒题记：
脑血管疾病是全球死亡和残疾的主要原因。脑小血管病（CSVD）是一种脑内小血管疾病，约占所有卒中的五分之一，占所有痴呆症的45%。尽管CSVD对个人和社会有重大影响，但致病原因仍不清楚。观察性研究表明CSVD特征与心血管疾病风险因素之间存在联系。本期《Neurology》中，Victoria等人通过孟德尔随机化（MR）分析以测试2个心血管危险因素与CSVD神经影像学特征WMH、FA和MD之间的因果关系。结果表明，对心血管风险因素，尤其是血压和BMI的最佳管理，可以减轻卒中和痴呆的负担，而卒中和痴呆是CSVD的主要后果。
研究背景
脑血管疾病是全球死亡和残疾的主要原因。脑小血管病（CSVD）是一种脑内小血管疾病，约占所有卒中的五分之一，占所有痴呆症的45%。该病在放射学上有几个特征，如脑白质高信号（WMHs）、腔隙性梗死、微出血和脑萎缩，这些特征可以在MRI上识别。用于描述脑内水分子扩散的扩散张量成像（DTI）也可用于揭示CSVD期间发生的微观结构变化，并可通过分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）参数进行评估。尽管CSVD对个人和社会有重大影响，但致病原因仍不清楚，因此尚未找到有效的治疗方法。尽管揭示导致CSVD的危险因素可能会在理解发病机制和治疗方面取得新进展，但在没有治疗方法的情况下，确定有效的预防措施是减轻CSVD负担的唯一途径。
观察性研究表明CSVD特征与心血管疾病风险因素之间存在联系。然而，研究产生了相互矛盾的结果，并且由于混淆和反向因果关系，其推断因果关系的能力有限。孟德尔随机化（MR）可以用来克服其中一些偏倚。MR在识别潜在风险因素与疾病之间的因果关系方面具有实用价值。另外，与人群中的风险因素相关的单核苷酸多态性（SNPs）在所有其他特征上都应该相似，以减少任何潜在的环境干扰。
随着CSVD大规模全基因组关联研究（GWAS）数据的日益可用，包括英国生物银行的成像数据，现在有足够的统计能力应用MR框架。本研究使用来自英国生物银行的多达名个体的GWAS汇总数据，利用MR评估已确定的心血管风险因素是否在CSVDMRI特征（WMH和DTI中的两个参数：FA和MD）的病因中起因果作用。
研究方法
研究设计
进行MR分析以测试2个心血管危险因素与CSVD神经影像学特征WMH、FA和MD之间的因果关系。心血管危险因素包括：舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、脉压、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯、总胆固醇（TC）、体重指数（BMI）、2型糖尿病（T2D）、开始吸烟、每天吸烟数量和每周饮酒数量。在确定与T2D易感性的提示性关联时，我们通过调查血糖标志物糖化血红蛋白（HbAc）以进一步研究。
数据来源
对于每个心血管特征，从最近的大型欧洲GWA中获得了汇总水平数据（效应估计、标准误差和p值）。CSVD神经影像学特征的数据来源于对英国生物银行（UKBiobank）多达名个体的分析，这是一项针对50万名40至69岁英国参与者的长期研究，涵盖了基因、生活方式和健康结果数据。三个代表CSVD影像特征的连续变量被用来代表CSVD风险：WMH和DTI测量的FA和MD。
工具变量选择
利用每个心血管危险因素的汇总水平数据，我们选择了具有全基因组显著性的独立SNP。在MR分析前去除多等位基因SNP。在所有MR分析之前，SNP数据被导入R，效应等位基因被对齐以协调不同研究中的数据。
数据分析
主要分析使用双样本MR进行汇总统计，采用随机效应逆方差加权（IVW）分析方法。使用Bonferroni校正对结果进行多重比较（2个心血管危险因素）校正，结果p值阈值的显著性p0.。然后进行了许多二次分析以评估许多MR模型假设是否对所有SNP有效并评估结果的稳健性。
研究结果
血压特征
SBP和DBP的遗传易感性与所有3种CSVD特征相关。在加权中值MR分析后获得了类似的估计值，这种关联在二次分析中持续存在。在初始分析中，脉压没有达到任何CSVD特征的p值阈值，但WMH和MD的脉压低于p0.05，并且在一些二次分析中达到显著性，表明脉压仍然可能是一个促成因素。我们进行了包括DBP和SBP在内的多变量MR检查，以评估是否有特定的测量因素导致了与CSVD的关联。我们的结果表明，DBP是主要的影响因素，在模型中加入SBP时，SBP没有显著影响。对于DBP和SBP的多变量MR，WMH=DBP（估计值=0.，p=.32E-07）和SBP（估计值=0.，p=0.），FA=DBP（估计值=0.，p=6.47E-06）和SBP（估计值=?0.,p=0.40），MD=DBP（估计值=0.，p=4.59E-07）和SBP（估计值=0.00，p=0.92）。
脂质特征
MR发现TC和LDL与WMH之间可能存在因果关系。IVWMR分析显示，MD的p=0.（TC）和p=0.（LDL），WMH的p=0.（TC）和p=0.（LDL）。然而，我们注意到，当应用Bonferroni校正时，这些关联不会达到显著性阈值。加权中值分析得出了类似的估计值，其中TC对WMH（p=0.）具有显著性，但对MD没有显著性。这些结果在多效性最小化分析中不显著。与高密度脂蛋白或甘油三酯没有显著相关性。我们对低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯进行了多变量MR联合检测。在该分析中，LDL与WMH保持提示性关联（估计值=0.，p=0.），而甘油三酯和HDL均不显著。
2型糖尿病的关联
MR的IVW分析显示了与FA的提示性关联。然而，MR-Egger分析在WMH分析中显示了多效性的证据。在多效性最小化分析之后，数据中的多效性并未持续，在该分析中，我们删除了与多个特征相关的SNP。然而，在该分析中未发现显著影响。FA和T2D之间的相关性不受多效性的影响，并且在IVW（估计值=0.，p=0.00）和加权中位数（估计值=0.56，p=0.）之间仍然存在提示性关联，但在多效性最小化分析中没有这种关联（IVW：估计值=0.，p=0.4；加权中位数：估计值=0.，p=0.）。我们使用最大的GWAS数据，通过评估与血糖标志物HbAc的相关性，进一步研究了这种潜在的相关性。在这项分析中，我们没有发现有关联的重要证据。
体重指数
我们发现强有力的证据表明BMI和WMH之间存在因果关系，所有方法都具有一致的相关性（初始IVW：估计值=0.23，p=.29E-0，95%CI0.–0.60）。IVW分析也表明与MD呈负相关（估计=?0.，p=0.09）；然而，这在任何二次分析中均未达到显著性，或在加权中值分析中仍低于p0.05。
吸烟与饮酒
在主要的IVW分析中（估计值=0.，p=0.，95%CI0.–0.56），基因相关的吸烟开始与WMH相关，并保持在提示水平（p0.05），但在进一步的支持性分析中不显著。未发现酒精摄入（IVW分析：WMHp=0.，FAp=0.55，MDp=0.40）和日常吸烟（IVW分析：WMHp=0.02，FAp=0.，MDp=0.93）与任何CSVD成像特征之间存在因果关系的证据。
研究结论
这项研究发现了血压与CSVD特征（WMH、FA和MD）之间的潜在因果关系，DBP似乎是一个关键因素，以及支持BMI和WMH之间因果关系的新证据。此外，还发现血脂、吸烟和T2D之间存在联系的提示性证据，值得进一步调查。我们的研究结果表明，对心血管风险因素，尤其是血压和BMI的最佳管理，可以减轻卒中和痴呆的负担，而卒中和痴呆是CSVD的主要后果。
本文选自：
Neurology.Nov29;0.22/WNL.20.
校审
王韬
医院神经外科
中国国际神经科学研究所
国家神经疾病医学中心
主治医师，医学博士，年毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）临床医学八年制。致力于颅内动脉狭窄、颈动脉狭窄和烟雾病等缺血性脑血管病的外科及介入诊疗。迄今以第一作者或共同第一作者发表SCI论文20篇，中文核心期刊论文篇。参编书籍2部。参与“十三五”国家重点研发计划、北京市科委等省部级课题，主持北京市医管中心培育计划等3项课题。对临床背景下的数据挖掘和信息分析有较深入的了解，擅长临床研究设计和系统评价方法。成功注册多项Cochrane系统评价，对颅内动脉狭窄和颈动脉狭窄的诊断、评估及治疗方式进行了研究。
编译
王丽艳
医院
医院综合内科医师，医学硕士。年毕业于医院神经内科，主要研究方向为缺血性血管病。迄今以第一作者发表SCI论文篇，中文核心期刊论文3篇。目医院医院共同合作的北京市医管中心扬帆计划课题。
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