本研究对高同型半胱氨酸血症(HHcy)患者进行MTHFR基因多态性分析，同时测定血浆血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平，不同MTHFR基因型患者应用不同剂量叶酸予以治疗，了解MTHFR基因多态性对不同剂量叶酸治疗HHcy效果的影响，探索治疗不同MTHFR基因型HHcy患者的适合叶酸剂量。
李晓青等丨中国医学前沿杂志
MTHFR基因突变是引起MTHFR缺乏或活性降低的主要机制。已有研究证实，MTHFR基因CT突变是HHcy成因之一[1,2]。叶酸作为B族维生素之一，参与了Hcy再甲基化途径，从而降低Hcy水平。但近十年的研究表明，叶酸与肿瘤的发生密切相关[3]，其中包括胃癌、食管癌及结直肠癌等。大剂量叶酸虽可降低Hcy水平，但可能同时增加肿瘤的发生风险，故探讨合适剂量的叶酸治疗不同MTHFR基因型的HHcy具有重要意义。
资料与方法
选择本院就诊的缺血性脑卒中伴HHcy患者例为研究对象，进行MTHFR基因多态性检测。按照MTHFR基因型分为CC型、CT型、TT型，每组患者随机给予低剂量（0.4mg/d）、中剂量（0.8mg/d）及高剂量（5mg/d）叶酸。4周后复查血同型半胱氨酸（Hcy）水平，比较各组患者Hcy水平变化情况。
研究结果
CC组患者口服三种剂量叶酸治疗后Hcy水平均较治疗前下降（P分别为0.、0.、0.）（表2～4）。
服用0.8mg/d叶酸的不同MTHFR基因型（CC型、CT型、TT型）的三组患者治疗后Hcy水平均较治疗前降低（P分别为0.、0.、0.）（表3）。
服用5mg/d叶酸的不同MTHFR基因型的三组患者治疗后Hcy水平均较治疗前降低（P分别为0.、0.、0.）（表4）。
CC组患者服用三种剂量叶酸治疗后Hcy水平比较差异无显著性（P＝0.），CT组及TT组患者服用三种剂量叶酸治疗后Hcy水平有比较差异均具有显著性（P分别为0.、0.）。
不同MTHFR基因型患者应用0.4mg/d叶酸治疗后Hcy水平比较差异具有显著性（P＝0.），不同MTHFR基因型患者应用0.8mg/d及5mg/d叶酸治疗后Hcy水平比较差异均无显著性（P分别为0.、0.）（表5）。
讨论
近年来，很多研究证实HHcy是很多疾病的独立危险因素，尤其与脑血管疾病、阿尔茨海默病、冠心病等心脑血管疾病密切相关，且Hcy水平与疾病的病变程度呈正相关[5-7]。MTHFR基因多态性，是造成HHcy的原因之一[8-13]。研究表明，除心脑血管疾病外，MTHFR基因多态性与腹主动脉瘤、帕金森病、可逆性后部白质脑病、结肠癌等疾病的发生具有潜在联系[14-17]。
B族维生素（维生素B6、维生素B12和叶酸）是Hcy代谢必需的辅助因子，由于饮食、环境、生活习惯、药物等原因造成B族维生素相对或绝对不足，也是导致HHcy的重要原因。增加维生素B6、维生素B12和叶酸摄入，可以降低血浆Hcy水平。但也有研究认为提高叶酸水平对已形成的肿瘤具有促进作用[18]。
HOPE2试验显示，服用0.8mg/d叶酸可降低脑卒中发生风险[19]。但各文献对药物使用剂量报道不一。研究指出，μg/d叶酸服用2周即可使血Hcy水平降至正常范围[20]。因此探讨针对不同MTHFR基因型的HHcy治疗，叶酸的剂量选择具有研究意义。
本研究结果显示，缺血性脑卒中患者MTHFRCC型若伴有HHcy，其Hcy水平低于CT/TT型。对于MTHFRCC型的HHcy患者，应用0.4mg/d叶酸即可有效降低Hcy水平，与应用0.8mg/d及5mg/d叶酸相比下降程度无显著性差异。而MTHFRCT/TT型的HHcy患者，至少应用0.8mg/d叶酸才可明显降低Hcy水平。
MTHFRCT/TT型的HHcy患者，应用0.8mg/d和5mg/d叶酸降低Hcy水平无明显差异。本研究提示，对于MTHFRCC型的HHcy患者，低剂量（0.4mg/d）叶酸即可有效降低Hcy水平。但对于MTHFRCT/TT型的HHcy患者，则需要至少应用0.8mg/d叶酸才能有效降低Hcy水平。大剂量叶酸降低Hcy程度与中、低剂量叶酸相比并无明显优势，且大剂量叶酸可能促进潜在肿瘤发生，故不推荐应用大剂量叶酸治疗HHcy。
本研究为单中心随机对照研究，不可避免地存在选择偏倚及信息偏倚等，且纳入患者例数较少。本研究入组患者中CC型高血压患者比例较高，可能与样本数量较少有关。在进一步的研究中将扩大样本量，以期得到更有意义的临床结果。
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