小编有幸参加了中国脑血管病论坛，学习各类常规抗血小板治疗出现不耐受时的临床决策，这里跟大家分享下。
01
常用抗血小板药物不耐受类型及危险因素
抗血小板药物不耐受是指由于抗血小板药物可能或已经产生的不良反应等导致患者无法坚持长期服用某种或多种抗血小板药物的情况。
1.1常用抗血小板药物不耐受类型
1.1.1消化道损伤及出血
服用阿司匹林等抗血小板药物可出现反酸、恶心和腹胀等消化道损伤症状，严重者可导致消化道出血。既往溃疡病史、非甾体类抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDS）或糖皮质激素的长期使用、胃食管反流病史、幽门螺杆菌（helicobacterpylori，HP）感染、高龄以及长期饮酒史等更容易导致该类症状的出现。
阿司匹林可直接破坏消化道黏膜屏障，并不可逆性地抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，不利于胃黏膜的修复。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2~4倍。与阿司匹林不同，P2Y12受体抑制剂并不直接损伤消化道黏膜，但会阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合，因而与阿司匹林联合用药时损伤更为严重。虽然氯吡格雷与阿司匹林导致消化道出血的危险相似，但当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率较单用一种抗血小板药物风险增加2~3倍。替格瑞洛亦可加重已存在的胃肠道黏膜损伤。研究发现，相较于氯吡格雷，替格瑞洛显著增加了ACS患者消化道出血风险。
1.1.2颅内出血
阿司匹林明显增加大出血和颅内出血发生率。除抗血小板药物自身作用外，颅内出血与合并高血压、脑淀粉样血管病和脑血管畸形等机体自身因素相关。此外，颅内出血还与一些共性因素相关，如高龄、肝肾功能不全和凝血功能障碍等。
1.1.3其他部位出血
在抗血小板药物导致的出血中，除消化道出血及颅内出血外，其他重要出血部位主要包括深部组织（如泌尿生殖道、呼吸道和眼底）及皮肤黏膜出血。局部组织病变是深部组织出血的重要原因，如泌尿生殖道的结石、结构畸形、呼吸道肿瘤占位病变、肝肿瘤、血管瘤以及眼底动脉硬化改变等等。对于ACS患者，氯吡格雷联合阿司匹林使大出血发生率从2.7%上升到3.7%。
1.1.4痛风/高尿酸血症
阿司匹林对于尿酸代谢的影响具有剂量特异性，小剂量阿司匹林（75~mg/d）可引起血清尿酸水平增高和痛风复发。替格瑞洛增加血清腺苷水平，促进尿酸合成，导致高尿酸血症和痛风。
1.2导致不耐受风险增高的危险因素
1.2.1高龄
老年人是动脉粥样硬化性心血管疾病的高发人群，也是抗血小板药物不耐受高发人群。衰老所致的胃肠道、肝脏及肾脏等器官储备功能下降，导致药物代谢发生改变，更易发生出血事件，并加重75岁以上高龄患者出血事件的预后恶化。
1.2.2高血压
血压升高不仅增加血管破裂风险，并且高血压患者出血性卒中的发病率也大大增加。对于非急性卒中或TIA的高血压患者，建议将血压降至正常范围后再按需使用抗血小板药物治疗。
1.2.3肾功能不全
肾功能不全会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力降低又会影响抗血小板药物的代谢。对于ACS患者而言，随着肾功能衰竭的进展，患者缺血和出血风险均显著增加，且可能导致抗血小板药物低反应性的发生。目前已知，经常使用阿司匹林的人群，慢性肾功能衰竭风险增加2.5倍，且随着累积剂量增加而增高。
02
抗血小板药物不耐受的治疗策略
2.1抗血小板药物不耐受人群的治疗策略
2.1.1消化道溃疡及出血人群的抗血小板药物治疗临床建议
如果因服用阿司匹林产生反酸、恶心及腹胀等消化道损伤症状，可不停用阿司匹林而给予抑酸药或H2受体阻滞剂联合胃黏膜保护剂，也可改用其他抗血小板药物；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定，症状稳定后可根据下述建议考虑改用合适的抗血小板方案。
（1）冠心病患者使用SAPT时，可选择长期服用阿司匹林、吲哚布芬、氯吡格雷、替格瑞洛及西洛他唑（心脏功能衰竭禁用，冠状动脉狭窄慎用，下同）；如具有高危消化道出血风险的患者，可改用吲哚布芬/氯吡格雷/西洛他唑；对于需DAPT同时既往有消化道出血史或具有高危消化道出血风险的冠心病患者（包括老年人和服用华法林、糖皮质激素或NSAIDS者等），推荐服用质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）1~3个月或H2受体阻滞剂联合胃黏膜保护剂，可将既往DAPT方案改用氯吡格雷联合吲哚布芬/西洛他唑等治疗。
（2）对于轻型缺血性卒中或高危TIA患者，在发病24h内启动DAPT，可选择联用阿司匹林＋氯吡格雷，如出血风险较高或阿司匹林不能耐受者，可选用吲哚布芬/西洛他唑＋氯吡格雷；持续21d后改成单药治疗。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）缺乏的动脉粥样硬化卒中患者应尽量避免使用阿司匹林。
（3）DAPT期间发生消化道出血的患者，在尽快明确出血原因并积极治疗原发病的基础上，应权衡出血和缺血风险决定是否停用抗血小板治疗及何时恢复抗血小板治疗。轻度出血无需停用DAPT，如有明显出血（血红蛋白下降＞30g/L或需要住院治疗，但未引起血流动力学紊乱），可考虑首先停用阿司匹林，如出现危及生命的活动性出血，可停用所有抗血小板药物。病情稳定后，在确保安全的情况下尽快恢复抗血小板治疗，一般3~5d后恢复氯吡格雷，5~7d后恢复阿司匹林或者更换为吲哚布芬或西洛他唑。如服用替格瑞洛发生消化道出血的患者，建议停用替格瑞洛，如轻、中度出血可考虑直接换用氯吡格雷，重度出血需停用P2Y12受体抑制剂治疗者，在出血停止后换用氯吡格雷联用吲哚布芬或西洛他唑。
2.1.2脑出血人群的抗血小板药物治疗临床建议
对于之前接受抗血小板治疗的自发性脑出血患者应立即停药，如有必要恢复抗栓治疗时，可于症状改善数天后，优先考虑抗血小板单药治疗，首选出血风险更低的抗血小板药物，如吲哚布芬或西洛他唑。缺血性卒中伴有出血转化患者，可于症状性出血转化病情稳定后10d至数周后，酌情考虑开始抗栓治疗。75岁以上脑出血患者，建议影像评估出血情况后重启抗栓治疗。
2.1.3其他器官出血人群的抗血小板药物治疗临床建议
（1）轻微出血：指任何无需药物干预或进一步评估的出血，如皮肤擦伤、瘀斑、自愈性的鼻出血和少量的结膜出血等。建议持续抗血小板药物治疗，可酌情考虑换用低效能P2Y12受体抑制剂、吲哚布芬或西洛他唑。
（2）小出血：指任何需要医疗照顾但无需住院的出血。建议持续抗血小板药物治疗，考虑缩短DAPT疗程或换用低效能P2Y12受体抑制剂、吲哚布芬或西洛他唑，尤其再次发生出血时；识别与出血相关的并发症（如肾结石、痔疮和肿瘤）并进行可能的治疗。
（3）中度出血：指任何导致血红蛋白丢失＞30g/L和（或）需要住院治疗的出血，但血流动力学稳定，病情不会快速进展。尽量使用SAPT，优选P2Y12受体抑制剂，认为安全后可根据情况尽快恢复DAPT；考虑缩短DAPT疗程或换用低效能P2Y12受体抑制剂、吲哚布芬或西洛他唑，尤其再次发生出血时；识别与出血相关的并发症（如肾结石、痔疮和肿瘤）并进行可能的治疗。
（4）严重出血：指任何导致血红蛋白丢失＞50g/L并需要住院治疗的出血，但血流动力学稳定且病情不会快速进展。考虑停用DAPT，继续SAPT，优选P2Y12受体抑制剂、吲哚布芬或西洛他唑；对于持续出血或无法治疗时，考虑停用所有抗栓药物；一旦出血停止，再次评估需要DAPT还是SAPT治疗，优选P2Y12受体抑制剂、吲哚布芬或西洛他唑；再次启动DAPT后，考虑缩短DAPT疗程或换用低效能P2Y12受体抑制剂、吲哚布芬或西洛他唑，尤其再次发生出血时；血红蛋白＜70~80g/L时，考虑输注红细胞或血小板，如果可能，行紧急手术或内镜治疗出血源。
（5）危及生命的出血：指任何威胁患者生命的严重活动性出血。应立即停用所有抗栓药物；一旦出血停止，再次评估需要DAPT还是SAPT，SAPT优选P2Y12受体抑制剂、吲哚布芬或西洛他唑；低血压时给予补液，酌情考虑红细胞及时输注，酌情进行血小板输注；如果可能，紧急手术或内镜治疗出血源。
2.1.4痛风/高尿酸人群的抗血小板药物治疗临床建议
（1）ACS合并痛风治疗，应考虑阿司匹林对血尿酸的影响，小剂量阿司匹林（75~mg/d）可轻度升高血尿酸，一旦证实阿司匹林增加痛风风险，立即停用阿司匹林，换用吲哚布芬＋氯吡格雷等方案。
（2）支架置入术后服用DAPT过程中发生痛风，应权衡缺血和痛风危害，可考虑在DAPT基础上合用抗痛风药物，或将阿司匹林换为吲哚布芬或西洛他唑。
（3）对于无需DAPT的稳定性冠心病、缺血性卒中或PAD患者，若合并高尿酸血症或痛风，建议优先选择对嘌呤代谢影响小的抗血小板药物，如氯吡格雷、吲哚布芬或西洛他唑。若仍然使用阿司匹林，则建议碱化尿液、多饮水，同时监测血尿酸水平。对于既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。
2.1.5存在抗血小板不耐受危险因素人群的抗血小板药物治疗临床建议
（1）高龄人群的抗血小板药物治疗临床建议：
①75岁以上的冠心病患者，在没有禁忌证（如活动性出血、既往颅内出血）的情况下，可使用阿司匹林、吲哚布芬、氯吡格雷和替格瑞洛等抗血小板药物作为二级预防用药，长期治疗剂量无需改变。若患者出血风险较高，可以优先使用出血风险较低的吲哚布芬和氯吡格雷等。为预防支架内血栓形成，对于PCI术中成功置入DES的高龄患者，术后DAPT持续至少1年，期间可给予PPI防范消化道出血，或使用吲哚布芬联合氯吡格雷。
②65岁以上动脉粥样硬化缺血性卒中、TIA或PAD患者进行抗血小板治疗时，可以首先选用阿司匹林或氯吡格雷，若患者出血风险较高，可以改用吲哚布芬或西洛他唑。颅内动脉支架置入术后进行DAPT，至术后3~9个月酌情改为SAPT。可以参考血小板功能或相关基因检测的结果调整抗血小板药物治疗方案。
（2）高血压人群的抗血小板药物治疗临床建议：
①对于非急性期卒中或TIA高血压患者，建议服用降血压药物，使血压达到目标值后再酌情使用抗血小板药物。对于皮层下小卒中患者长期使用抗血小板药物，可以考虑血压降到/80mmHg（1mmHg=0.kPa）以下。
②降压药物的选择一般无特殊要求，对于合并冠心病的高血压患者，首选降低心血管不良事件、具有明确心血管系统获益的降压药物。
③对于有高血压病史，目前血压控制已达标的冠心病、缺血性卒中或PAD患者，抗血小板药物的选择应根据病情决定，可选出血风险低的抗血小板药物，如吲哚布芬或西洛他唑。
（3）肾功能不全人群的抗血小板药物治疗临床建议：
①轻中度肾功能不全［估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）为30~90ml/（min·1.73m2）］的患者，推荐阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑；对于ACS患者，可在阿司匹林或吲哚布芬的基础上联合替格瑞洛或氯吡格雷。服用阿司匹林期间需密切监测肾功能变化。
②重度肾功能不全［eGFR＜30ml/（min·1.73m2）］及透析患者，尽量避免使用阿司匹林及替格瑞洛，SAPT方案建议使用吲哚布芬或西洛他唑；对于ACS患者，可考虑吲哚布芬联合氯吡格雷。
参考文献
[1]霍勇,王拥*,谷涌泉,*恺,徐安定,郑月宏,葛均波.常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识[J].中国介入心脏病学杂志,,29(05):-.
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