摘要
背景：急性缺血性脑卒中患者经血管内取栓术后，行非对比增强CT表现为高密度影征象，可能提示血脑屏障损伤。而血脑屏障的破坏可能导致恶性脑水肿。但血管内介入治疗后非增强CT（NCCT）检查表现为颅内高密度征像与恶性脑水肿的关系尚不清楚。
方法：连续选取大脑中动脉区域梗死且成功再通的患者入组。血管内介入治疗后行非对比增强CT评估血管内取栓后24小时内的颅内高密度影像。在阿尔伯塔卒中项目早期CT评分的基础上，我们设计了基于高密度影像的CT评分，从而评估介入血管内治疗后颅内高密度的程度。主要预后指标为恶性脑水肿，其定义为出现脑疝相关临床症状(包括意识减退和/或双侧瞳孔不等大)，并伴有脑肿胀的影像学证据。基于其持续性，将血管内介入治疗后脑内高密度影像分为造影剂外渗和出血两种。
结果：共纳入例患者，男性占50.6%，平均年龄67.9岁，其中有例(68.6%)出现血管内介入治疗后的脑高密度影像，66例(18.3%)发生恶性脑水肿。校正混杂因素(包括血管内介入治疗后脑高密度分类)后，CT高密度评分评估的血管内介入治疗后脑高密度程度与恶性脑水肿显著相关(OR1.46，95%CI1.20-1.77，p0.)。CT高密度评分大于3分预测恶性脑水肿的敏感性为0.73，特异性为0.87。
结论：血管内治疗后非对比增强CT呈现的脑高密度程度与恶性脑水肿有关。CT高密度评分可用于预测恶性脑水肿，而不考虑血管内治疗后脑高密度的本质。
关键词：造影剂，高密度，血管内取栓术，脑水肿。
引言
血管内取栓术(Endovascularthrombectomy,EVT)已被证明是治疗大血管闭塞所致急性缺血性脑卒中最有效的方法。但是，术后脑水肿可导致神经系统功能恶化，从而减轻从EVT治疗中的获益。最近的一项研究表明，约30%的缺血性卒中患者在成功再通后出现不同程度的脑水肿。虽然轻度水肿可能是可逆的，但恶性脑水肿的后果十分严重的；恶性脑水肿是缺血性卒中后早期死亡的主要原因，80%以上的患者预后不良。多项随机对照试验验证及时行去骨瓣减压术可以有效降低恶性脑水肿患者的死亡率和发病率。因此，对于EVT后恶性脑水肿的早期预测具有重要的临床意义。血管内介入治疗后的颅内高密度(PCHDs)影像在EVT后非对比增强计算机断层扫描(NCCT)中较为常见，发生率为31.3%~87.5%。目前，关于PCHDs的临床意义仍颇有争议。一些研究表明PCHDs与出血转化相关，而另一些研究则没有发现显著相关性。人们普遍认为PCHDs可能是血脑屏障损伤所致。由于血脑屏障的破坏被认为是导致脑水肿的潜在机制，所以PCHDs的严重程度可能与脑水肿有关，但这一问题很少被讨论过。在本研究中，我们探讨了PCHDs严重程度与恶性脑水肿的相关性。
方法
研究人群
我们回顾分析了自年1月1日至年3月31医院连续接受急诊EVT治疗急性前循环缺血性卒中患者的前瞻性收集的数据库。符合以下纳入标准的患者入选：(1)有颈内动脉或MCA闭塞引起的大脑中动脉(MCA)区域梗死，经脑血管造影(计算机断层[CT]血管造影/数字减影血管造影)证实；(2)EVT后成功再通：其定义为改良的脑梗死溶栓分级系统评分为2b或3；(3)在EVT后24小时内接受介入治疗后NCCT。医院科研部批准。获得患者或其亲属的知情同意。数据收集
根据标准的临床方案，所有患者都被收入神经内科或神经重症监护室。我们记录了患者的人口统计资料、血管危险因素(高血压、糖尿病、房颤和既往有卒中病史)以及入院时国立卫生研究院卒中量表得分。所有患者均行颅底CT扫描以排除脑出血，并在急诊行CT血管造影以评估血管状况。入院时采集血液样本进行实验室检查。根据TOAST(TrialofOrg10,inAcuteStrokeTreatment)分型进行卒中分型。基于美国介入治疗神经放射学会/介入放射学会，对EVT期间数字减影血管造影的侧枝分级系统评估侧枝状况。评估PCHDs程度
所有患者在介入再通治疗后24小时内行NCCT扫描，并对其进行PCHDs评估。此外，在7天内再次行CT扫描或磁共振成像扫描以评估PCHDs的持续性。当出现任何神经系统功能恶化时，急查CT扫描以评估恶性脑水肿的进展。后续图像的时间轴如Fig.1所示。PCHDs被定义为脑实质区域存在高密度，与未受影响的健侧脑组织相比，患侧脑实质相同区域CT的Hounsfield值至少增加了5个单位。PCHDs包括造影剂外渗(EVT后24h内高密度减少或消失)和出血(EVT后24h高密度影持续存在)。根据欧洲急性脑卒中合作研究的建议，进一步将出血分为出血性梗死(HI-1和HI-2)和实质血肿(PH-1和PH-2)。以阿尔伯塔卒中计划早期CT评分(ASPECTS)为基础，采用高密度CT评分(HCTS)来衡量PCHDs的程度。每一个ASPECTS区域的PCHD区域分配一个HCTS单独评分，总分为10分。如果没有PCHDs的区域，得分为0。HCTS越高，PCHDs的范围越大(Fig.2)。（3位患者的血管内治疗后非增强CT（NCCT）。患者A：EVT后1h进行CT扫描：CT高密度评分（HCTS）为0分；患者B：EVT后2.5h进行扫描：CT高密度评分（HCTS）为1分；患者C：EVT后1.5h进行扫描：CT高密度评分（HCTS）为7分。）由两位经验丰富的卒中神经学家(CW和QZ)对所有放射学数据进行分析，但其对临床数据并不知晓。所有分歧意见通过讨论和咨询第三位神经学家(BW)解决。预后
主要结局指标是恶性脑水肿，即出现脑疝的临床症状（包括意识减退和/或双侧瞳孔不等大），伴有明显脑肿胀的影像学证据(即大脑中线移位或基底池消失)。次要结局指标为行去骨瓣减压术。数据分析
连续变量用带有均值与标准差或中位数与四分位数区间(IQRs)表示。分类变量以频率或百分比表示。对存在或不存在恶性脑水肿的组进行基线特征、临床资料和结局的描述性分析，对分类资料采用Fisher精确检验，对数值变量采用Mann-Whitneyu-检验。在单因素分析中，p0.1的变量被定义为潜在的显著混杂因素。采用多变量logistic回归分析探讨PCHD程度与预后之间的关系。计算受试者工作特征(ROC)曲线，评估HCTS对预测恶性脑水肿的诊断价值。以ROC曲线下面积(areaundertheROCcurve,AUC)评价HCTS的鉴别能力。利用约登指数确定HCTS的最佳截止点。此外，我们还比较了HCTS与基线ASPECTS(Delong法)预测恶性脑水肿的AUC。我们进行了亚组分析，以进一步探讨HCTS和恶性脑水肿与PCHD程度之间的关系。排除恶性脑水肿组中的存在脑实质血肿患者，进行敏感性分析，探讨脑实质血肿对结局的影响。所有统计分析均采用R版本4.0.3(RFoundationforstatisticalComputing,Vienna,Austria)和MedCalc15.2.2(MedCalcSoftwarebvba,Ostend,Belgium)进行。双侧p值小于0.05认为有统计学意义。结果
患者基线特征、影像学表现和预后
我们共招募例接受EVT治疗的MCA区域梗死患者。其中89例患者被排除，包括未能成功实现再通(n=60)或EVT后24小时内未进行介入后NCCT(n=29)，最终本研究共纳入例患者。EVT结束至介入后NCCT的中位时间为5.0h(IQR3.1-9.7h)，例(68.6%)患者出现PCHDs：其中造影剂外渗例(43.3%)，出血例(47.8%)，22例患者(8.9%)由于缺乏随访图像而无法明确。66例(18.3%)发生恶性脑水肿，其中13例(19.7%)行去骨瓣减压术。EVT结束至恶性脑水肿发生的中位时间为21.3h(IQR11.3~33.8h)。EVT结束后24h内出现脑疝临床体征的患者37例(56.1%)，使用急诊CT诊断恶性脑水肿。HCTS评估PCHD程度与预后的关系
评价HCTS的观察者一致性的κ值为0.81(20次扫描)。单变量分析显示，性别、美国国立卫生研究院卒中量表评分、基线ASPECTS、血糖水平、闭塞部位、检索者通过数、美国介入与治疗神经放射学会/介入放射学会侧支分级系统评分、PCHDs组成原因都是影响恶性脑水肿发生率的显著混杂因素(p0.1；Table1)。在多因素分析中，我们发现HCTS评估的PCHDs严重程度与恶性脑水肿显著相关。HCTS升高1个点与恶性脑水肿风险增加1.46倍相关(优势比[OR]1.46,95%可信区间[CI]1.20-1.77,p0.；Table2)。在进一步调整EVT结束与NCCT之间的时间间隔后，这种关联仍然显著(OR1.46,95%CI1.19-1.78,p0.)。HCTS与去骨瓣减压术指征之间也存在显著相关性(OR1.44,95%CI1.18-1.77,p0.)。亚组分析显示，无论PCHDs代表造影剂外渗或出血，HCTS评估的PCHDs程度与恶性脑水肿显著相关(造影剂外渗OR1.83,95%CI1.20-2.81,p=0.；出血OR1.57,95%CI1.21-2.05,p0.)。HCTS的预测价值
ROC曲线提示HCTS对预测恶性脑水肿具有较大的鉴别性(AUC=0.,95%CI0.-0.；Fig.3)。HCTS的截止点为3(0-3vs.4-10)的最优约登指数为0.60。在该点，预测恶性脑水肿的敏感性为0.73；特异性为0.87。此外，HCTS还能预测去骨瓣减压术指征(AUC=0.,95%CI0.-0.；Fig.4)。HCTS大于3时预测去骨瓣减压术敏感度为0.74，特异度为0.86，约登指数为0.60。我们比较了HCTS与基线ASPECTS在预测恶性脑水肿方面的诊断价值(Fig.5)。AUCs之间的差异为0.(95%CI0.-0.,p=0.)。我们进一步探讨了HCTS对PCHDs原因的预测价值。造影剂外渗和出血的AUC值分别为0.(95%CI0.~0.)和0.(95%CI0.~0.)。两种PCHD的最佳HCTS截止点均为3。
敏感性分析
恶性脑水肿组共排除33例脑实质血肿患者。多变量logistic回归分析显示，调整混杂因素后HCTS仍与恶性脑水肿显著相关(OR1.66,95%CI1.35-2.04,p0.;Table.S1)。讨论
我们的研究发现，在再通成功的缺血性卒中患者中，较大程度的PCHDs(HCTS较高)与恶性脑水肿风险较高相关。HCTS阈值为3预测恶性脑水肿具有可接受的敏感性和特异性。EVT后PCHD发生率高，可能是血脑屏障缺血性损伤的表现。当缺血损伤仅限于内皮屏障时，PCHDs可能代表造影剂外渗。然而，当缺血损伤导致基底膜降解时，血液可能从微血管渗出。以往的研究试图将造影剂外渗与出血区分开来，但并没有达成一致意见。此外，最近的一项研究显示介入后NCCT对于区分血液和/或造影剂的可靠性有限。因此，似乎很难通过一个介入后NCCT明确PCHDs的原因。尽管多项研究发现CT双能量成像（DECT）可以区分造影剂外渗和出血，但其在各个中心的可用性受限。一些作者建议通过PCHDs的持续改变来鉴别造影剂外渗与出血。造影剂外渗在24小时内可以重吸收，而出血所致高密度常持续24小时以上。然而，该方法只能在EVT后24h明确PCHDs的原因。既往研究显示恶性脑水肿多发生在EVT后24h内。在本研究中，对于已发生恶性脑水肿的患者，我们还发现超过一半的患者在EVT后24h内发生恶性脑水肿。基于PCHDs与脑水肿的发生可能有共同的病理生理机制，我们认为探讨PCHDs对于EVT后24h内发生恶性脑水肿可能具有重要的临床意义。在文献中，PCHDs的程度与恶性脑水肿的关系很少被讨论。一项针对39例患者的回顾性研究显示，动脉血管内取栓术后立即通过NCCT明确PCHDs的程度，可以预测恶性脑水肿。PCHDs与大脑半球区域的比值大于0.2的患者更有可能发展为恶性脑水肿，但在不同的患者中，作者认为0.2这个值最有可能存在差异。在本研究中，我们对10个ASPECTS区域的PCHDs程度进行了评估，这可能为明确PCHD的程度提供一个客观的评价指标。我们的结果表明，HCTS是简单的，同时在预测恶性脑水肿有可接受的敏感性和特异性。它可以帮助临床医生识别EVT后恶性脑水肿的高风险患者。在欧洲卒中组织指南中，手术减压被推荐以降低脑占位性脑梗死患者的死亡风险，并可能改善预后。然而，在我们中心，大多数患者的亲属拒绝采取手术措施。只有少数恶性脑水肿患者在有手术减压适应症的情况下接受了去骨瓣减压术。HCTS在预测去骨瓣减压术适应症方面具有可接受的敏感性和特异性，可以在实践中用于去骨瓣减压术的早期决策。在多变量分析中，我们发现PCHDs原因与恶性脑水肿显著相关。但如前文所述，EVT后24小时内造影剂外渗与出血难以区分，这期间患者可能发生恶性脑水肿。此外，持续的PCHDs可能代表被残留在梗塞区域的造影剂，无法通过血液循环被清除。此外，高密度影在EVT后24小时内减少或消失的也可能代表轻微出血，这些出血可能在24小时内被迅速重吸收。因此，我们研究的优势在于HCTS可以在介入后NCCT的基础上早期预测恶性脑水肿，不管PCHDs的具体原因。我们的研究有一定的局限性。首先，由于随访图像有限，我们无法确定一些患者的PCHDs原因。由于数据有限，我们无法解释这种偏差。其次，在水肿和/或出血患者中，神经系统功能恶化通常与体积效应相关，很难确定哪一个是导致临床表现恶化的唯一原因。因此，我们将水肿患者与脑出血患者以脑肿胀为影像学征象进行分析，并将脑实质血肿患者排除在外进行敏感性分析。敏感性分析提示，在排除恶性脑水肿组中的脑实质血肿患者后，本研究的主要结果仍具有显著性。最后，本研究为单中心研究，我们的结果需要进一步的外部验证。未来的研究有必要探讨基于HCTS的早期去骨瓣减压术是否也能改善患者的预后。结论
介入后NCCT提示的PCHDs的程度与恶性脑水肿有关。HCTS可在不考虑PCHD的具体原因的情况下，用于预测恶性脑水肿。原文链接